Злокачественное новообразование из эпидермальных меланоцитов, характеризующееся преобладанием лентигинозного распространения опухолевых клеток в юнкциональной зоне эпидермиса, возникающее на коже с высоким кумулятивным солнечным повреждением.

• Преобладание лентигинозной пролиферации атипичных меланоцитов.
• Распространение на придатковые структуры.
• Атрофия эпидермиса.
• Выраженный солнечный эластоз.
• Разноплановая гистологическая картина в разных участках образования.
• Нечёткая граница.
• Длительная радиальная фаза роста.
• На поздних этапах эволюции может быть сложно отличима от других вариантов меланом.

8742/3

Меланома по типу злокачественного лентиго in situ (Злокачественное лентиго).

Основным этиологическим фактором является кумулятивное солнечное повреждение кожи, вызывающее высокую мутационную нагрузку. Хроническое воздействие ультрафиолетовым излучением путём окислительного стресса запускает ряд мутационных изменений, способствующих опухолевому генезу с дальнейшей злокачественной прогрессией. Ключевые изменения наблюдаются в генах путей MAPK и PI3K. Наиболее характерным генетическим изменением является утрата опухолевого супрессора NF1. Также, встречаются активирующие мутации NRAS, BRAF, реже KIT. При этом аберрация BRAF, как правило, не ассоциирована с V600e. Вторичные мутации CCND1, CDKN2A, PTEN, TP53 способствуют дальнейшей злокачественной прогрессии и чаще встречаются на этапе вертикального роста образования.
Следует помнить о патологиях, способствующих повышенной чувствительности кожи к солнечному воздействию. Пациенты с альбинизмом, пигментной ксеродеромой, синдромом Вернера, кожной порфирией и другими подобными патологиями более предрасположены к развитию меланомы по типу злокачественного лентиго.
Также, в качестве возможных факторов могут рассматриваться другие варианты излучения, например рентгеновское, и местные химические факторы.

Меланома по типу злокачественного лентиго проходит определённую эволюцию по ходу своего существования. На начальных этапах она представляется в виде незначительного увеличения количества эпидермальных меланоцитов с минимальной атипией или без неё. Постепенно клетки начинают сливаться в единый массив в виде лентигинозных цепочек меланоцитов различной длины, обычно с нарастанием клеточной атипии.
При этом меланоциты ориентированы преимущественно перпендикулярно поверхности. Далее происходит нерегулярная агрегация меланоцитов в гнёздные структуры, часто свисающие с юнкциональной зоны в виде капель. На этом этапе может прослеживаться очаговое умеренное педжетоидное распространение атипичных клеток в зернистый слой эпидермиса. На заключительном этапе эволюции образование будет приобретать черты классической инвазивной меланомы. Сначала происходит утрата чёткости базальной мембраны, чаще в зоне гнезд, с проникновением одиночных атипичных клеток в сосочковый слой дермы.
А далее формирование уже крупных массивов опухолевых клеток с распространением в более глубокие слои кожи. Клеточный паттерн инвазивного компонента зачастую принимает невоидноклеточные или веретеноклеточные формы, в том числе десмопластический вариант.
В соответствии с классификацией ВОЗ также условно выделяют две доминирующих морфологических модели. Первая, называемая классическим злокачественным лентиго, на большем протяжении своего существования ассоциирована с преобладанием широких лентигинозных цепочек и низкой склонностью к гнёздообразованию. Вторая, называемая невусоподобное злокачественное лентиго, характеризуется более выраженной гнёздной структурой, в том числе с расположением гнёзд на концах акантотических тяжей и периодически сливающихся между собой, формируя архитектуру по типу диспластического невуса.
В большинстве случаев меланом по типу злокачественного лентиго клеточная атипия проявляется многообразно и неравномерно даже в рамках одного препарата. На начальных этапах клетки могут практически не отличаться от нормальных меланоцитов, может наблюдаться гиперхромия ядер и незначительное увеличение клеток в размере. На более поздних этапах атипичные клетки могут быть веретеновидными, несколько угловатыми или приобретать лимфоцитоподобный вид со скудной цитоплазмой и мелкими, округлыми, гиперхромными ядрами. Несколько в меньшей степени наблюдается атипия по эпителиодному типу. Часто вокруг клеток отмечаются ретракционные изменения в виде оптически пустого ореола. В некоторых случаях обнаруживаются длинные дендритные или многоядерные клетки, что является относительно специфической особенностью, но встречается достаточно редко. Гнёзда чаще характеризуются ондородным клеточным составом в рамках одной структуры. Можно наблюдать гнёзда из лимфоцитоподобных клеток, создающих вид обычного невуса. А длинные дендритные клетки могут формировать вытянутые гнёздные структуры, параллельные эпидермису. Также, может наблюдаться митотическая активность, в том числе за счёт атипичных форм, особенно на более поздних этапах туморогенеза. Единичные митозы в базальном слое следует дифференцировать с типичной митотической активностью кератиноцитов.
Ввиду особенностей патогенеза на всех этапах эволюции будут определяться признаки хронического солнечного повреждения, выражающиеся в первую очередь в обширном солнечном эластозе. Также, обычно обнаруживается атрофия эпидермиса: уменьшение толщины эпидермального слоя и сглаживание или полное отсутствие акантотических тяжей.
Ещё одной характерной чертой меланомы по типу злокачественного лентиго является распространение меланоцитов по эпителию придатковых структур, что не должно учитываться при измерении толщины по Бреслоу. При тангенциальных срезах такой паттерн роста может имитировать инфильтрацию опухолевых клеток в дерму.
При формировании длинных лентигинозных цепочек возможно образование субэпидермальных расщелин, отражающих замещение кератиноцитов базального слоя атипичными меланоцитами.
В дерме часто наблюдается лимфоцитарный инфильтрат различной степени выраженности. Очаговые скопления лимфоцитов, особенно в зонах с нечёткой базальной мембраной, могут быть подозрительны в качестве реакции на инвазивное распространение в дерму.
Меланиновая пигментация сильно варьируется. Как правило, наблюдаются очаговые скопления меланина в опухолевом компоненте на фоне распространённой повышенной пигментации верхних участков базальных кератиноцитов. Но могут встречаться беспигментные варианты или наоборот, с субтотальной яркой пигментацией. Достаточно часто можно обнаружить меланофаги в верхних отделах дермы.
Иногда меланома по типу злокачественного лентиго способна колонизировать другие образования, например поверхностно расположенные варианты базальноклеточной карциномы. Пролиферация атипичных меланоцитов в рамках таких опухолей не должна интерпретироваться как инвазивный компонент меланомы.
Таким образом, меланома по типу злокачественного лентиго имеет достаточно многогранную гистологическую картину. В рамках одного образования может прослеживаться морфология всех этапов эволюции опухоли. Такие меланомы часто имеют нечёткую границу с постепенным уменьшением плотности меланоцитов к периферии. При этом на всём протяжении могут выявляться сопутствующие актинические изменения эпидермиса. Всё это может значительно затруднить диагностику по ограниченным биоптатам и вызывать сложности оценки границ резекции.
Иммуногистохимическое исследование не является рутинным методом диагностики меланомы по типу злокачественного лентиго. Но может эффективно применяться для некоторых конкретных задач: дифференциальная диагностика с немеланоцитарными поражениями в неоднозначных случаях или на ограниченных биоптатах; поиск скрытого инвазивного компонента и определение толщины образования, особенно в биоптатах с выраженными воспалительными изменениями; оценка хирургических краёв резекции. Для более надёжной диагностики предпочтительно использование ядерных маркёров, таких как SOX10 и MITF. Применение MelanA, S100, HMB45 также возможно, но требует более осознанного подхода, ввиду менее чёткого цитоплазматического окрашивания меланоцитов, в том числе с захватом их отростков. Также, для оценки границ резекции может использоваться PRAME. Рекомендуется применять красную метку в случаях с обильной меланиновой пигментацией.

Дерматоскопический
Морфологический
Основные проблемы гистологической диагностики заключаются в морфологической гетерогенности меланомы по типу злокачественного лентиго. На отдельных участках в небольших биоптатах морфологическая картина может быть абсолютно неотличима от других патологий. В таких ситуациях может помочь сопоставление с анамнестическими, клиническими и дерматоскопическими данными, исследование дополнительных серийных срезов, забор более крупного биоптата или биопсия нескольких участков.
• Актинический кератоз. Особенно пигментированные варианты, имея тяжёлые солнечные изменения дермы, атрофию эпидермиса и распространение на придатковые структуры могут напоминать злокачественное лентиго в фазу радиального роста. Для актинического кератоза характерно отсутствие гнёздной агрегации, визуально несколько иной вид атипии с преобладнием более крупных ядер и низкой склонности к образованию оптически пустого ореола вокруг клеток, меньшая предрасположенность к скоплению меланофагов в верхних отделах дермы и отсутствие экспрессии меланоцитарных иммуногистохимических маркёров.
• Поверхностно-распространяющаяся меланома. Может быть идентична центральным зонам лентиго-меланомы на этапе формирования гнёзд с педжетоидным распространением. В условиях отсутствия клинических данных ключом к дифференциальному диагнозу служит подробное исследование биоптатов и исключение зон с характерными чертами лентиго-меланомы. Для поверхностно-распространяющейся меланомы свойственны более выраженное педжетоидное распространение, более высокая склонность к формированию гнёзд, преобладание крупных эпителиоидных меланоцитов, а также более частая ассоциация с невусом.
• Десмопластическая меланома имеет такую же картину как десмпопластический вариант инвазивного компонента лентиго-меланомы, но не имеет характерной лентигинозной пролиферации в эпидермисе.
• Диспластический невус. Имеет сходство с невусоподобной моделью злокачественного лентиго. Как правило такие невусы возникают на коже без признаков хронического солнечного повреждения. А в лентиго-меланомах невусоподобные участки всегда носят локальный характер.
• Невус Рида. В небольших биоптатах может напоминать пигментированную лентиго-меланому с преобладанием веретеноклеточного компонента или большого количества дендритных клеток из-за схожей модели формирования гнёзд и умеренными педжетоидными особенностями. Помимо очевидных возрастных и клинических отличий в таких невусах обычно не наблюдается атрофия эпидермиса и солнечный эластоз, отмечается симметричность образования, а степень атипии минимальна.
• Простое лентиго и лентигинозный невус. При локализации на коже с хроническим солнечным повреждением способны имитировать злокачественное лентиго в радиальной фазе роста. В условиях недостатка клинических данных основными маркерами являются симметричность, отсутствие атипии и митотической активности, отсутствие длинных лентигинозных цепочек и педжетоидного распространения.
• Солнечное лентиго. Иногда характеризуется повышенным количеством юнкциональных меланоцитов, что может соответствовать раннему злокачественному лентиго или периферической зоне более поздних этапов лентиго-меланомы. Основными морфологическими отличительными особенностями являются удлинённые тонкие акантотические тяжи, иногда с картиной «почкования», отсутствие атипии и сливающейся лентигинозной пролиферации меланоцитов.
• Лихеноидные воспалительные изменения на повреждённой солнцем коже. Трудности могут возникать в случаях лентиго-меланом с выраженным регрессом. При лихеноидных изменениях обычно наблюдаются гиперкератоз, акантоз, тельца Сиватта и другие специфические изменения для каждой конкретной патологии. При использовании иммуногистохимического исследования следует помнить о возможной очаговой экспрессии цитоплазматических меланоцитарных маркёров.
• Дерматофиброма, выбухающая дерматофибросаркома, другие немеланоцитарные веретеноклеточные опухоли, рубцовые изменения. В ограниченных биоптатах, особенно в комбинации с эрозией, могут напоминать инвазивный десмопластический компонент лентиго-меланомы. Отсутствие меланоцитарного эпидермального компонента лежит в основе дифференциального диагноза. Также может помочь иммуногистохимическое исследование, но следует помнить, что десмопластический компонент меланомы зачастую не даёт экспрессии с MelanA, MITF, HMB45, PRAME и тирозиназой.

​

В препаратах фрагменты кожи с наличием внутриэпидермальной меланоцитарной опухоли. Эпидермис истончён, со сглаженными акантотическими тяжами. В юнкциональной зоне эпидермиса определяется пролиферация меланоцитов в виде одиночных клеток и лентигинозных цепочек различной длины. В ряде полей зрения опухолевые клетки формируют нерегулярные гнёздные структуры. Атипичные меланоциты с умеренной эозинофильной цитоплазмой, с оптически пустым ореолом по периферии клетки, ядра гиперхромные, варьируются от мелких лимфоцитоподобных до более крупных овальных или несколько веретеновидных. Достоверной митотической активности не обнаружено. Местами опухолевые клетки нагружены коричневым пигментом. В дерме выраженный солнечный эластоз, очаги умеренной лимфоцитарной инфильтрации, прослеживаются небольшие скопления меланофагов. Границы резекции, маркированные краской, негативные (расстояние до ближайшей боковой границы резекции - …) – опухоль удалена в пределах здоровых тканей.
Меланома по типу злокачественного лентиго in situ.
ICD-O code 8742/3
МКБ-10: D03.3
pTis, Nx, Mx, R0.
Объём оперативного вмешательства: эксцизия
Локализация: кожа щеки справа
Максимальный горизонтальный размер опухоли: 12 мм
Макроскопически определяемые сателлитные узлы: нет
Гистологический вариант: Лентиго-меланома
Преобладающий тип клеток: невоидные и эпителиоидные
Способность к пигментообразованию: пигментная
Толщина по Бреслоу: не применимо
Уровень инвазии по Кларку: 1
Края резекции: негативные
Изъязвление: нет
Митотическая активность: нет
Фаза роста: радиальная
Микроскопические отсевы: нет
Лимфоваскулярная инвазия: нет
Периневральная инвазия: нет
Лимфоцитарная инфильтрация опухоли: нет
Признаки регресса: нет